TRATTATO DI MEDICINA RESPIRATORIA
VOLUME
II (Editore Piccin Padova)
A
cura di Leonardo M. Fabbri Professore associato istituto di malattie
dell’apparato respiratorio Università di Ferrara:
Presentazione
dell’edizione Italiana prof. Luigi Allegra Professore Ordinario Istituto di
Tisiologia e malattie dell’apparato respiratorio Università di Milano: prof.
Alberto Ciaccia Professore Ordinario Istituto di malattie infettive e malattie
Dell’apparato
respiratorio università di Ferrara
Capitolo 74: Patologia polmonare da
farmaci
|
INTRODUZIONE MECCANISMI
DEL DANNO POLMONARE INDOTTO DA FARMACI AGENTI CHEMIOTERAPICI
Introduzione
Agenti antibiotici Antimetaboliti
Nitrosuree Nitrofurantoina: reazione acuta Ninofurantoina: reazione cronica Sulfasalazina Miscellanea Eroina Metadone e propossifene Granulomatosi da talco Protamina Beta-bloccanti Tocainide |
Aspirina Sali d'oro Penicillamina Altri farmaci antiinfiammatori non steroidei LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
INDOTTO AGENTI INALANTI Olio OSSIGENO
Altri agenti DANNO ALVEOLARE ACUTO ASSOCIATO A TRASFUSIONI LEUCOSTASI INDOTTA DA MEZZI DI CONTRASTO RADIOGRAFICI Edema polmonare indotto da tocolitici Idroclorotiazide Metisergide Idantoina |
Si
ritiene che 5-10% dei ricoveri ospedalieri sia determinato da reazioni avverse
verso farmaci. È stato anche stimato che 1-5% delle morti ospedaliere siano
correlate a farmaci. Il numero di morti annuali dovute a farmaci negli Stati,
Unitì è valutabilè in decine di migliaia; tuttavia questi dati sono
estremamente difficili da raccogliere e notoriamente imprecisi. Nonostante ciò
i problemi correlati a reazioni avverse ai farmaci (che sono per la maggior
parte prevenibili sono responsabili di costi, morbilità è mortalità considerevoli.La tabella 74-1 riportala
classificazione delle reazioni a farmaci. Tuttavia, l'esatto meccanismo
d'azione e solitamente Sconosciuto. Sappiamo molto poco circa le proprietà
farmacocinetiche dei farmaci nei singoli pazienti.
|
Tabella 74.1. Clssificazione delle
reazioni da farmaci |
|
Iperdosagio Intolleranza
Idiosincrasia
Effetti
collaterali Effetti
secondari Reazioni
allergiche o di ipereensibilità |
Alcuni
metaboliti durano solo una frazione di secondo, per cui non si accumulano e non
sono misurabili. Molti danni da farmaci inoltre non sono riproducibili negli
animali. Se un farmaco, a dosi comprese nel range terapeutico, causasse una
reazione avversa nella maggior parte dei pazienti che lo hanno ricevuto, tale
farmaco non sarebbe utilizzabile.
Perciò solo una piccola percentuale della popolazione reagisce in
qualche modo a questi farmaci. Pur conoscendo il meccanismo dell'insulto di
alcuni farmaci, non sappiamo perché lo stesso insulto non si manifesti in più
persone. Non comprendiamo perché ad un paziente si possa risomministrare a
distanza di mesi o di anni lo stesso farmaco che aveva scatenato una reazione,
senza che si manifesti la medesima reazione. Quali effetti hanno le assunzioni
di più farmaci sullo sviluppo di una reazione avversa? Questo è un aspetto
importante, in quanto è raro che un paziente ospedalizzato riceva un unico
farmaco per volta. Nelle nostre nozioni queste lacune sono importanti e
andranno prima o poi colmate. Alcuni effetti collaterali minori sono
considerati un rischio accettabile, se si vuole ottenere un effetto benefico. Un nostro studio su biopsie
polmonari a cielo aperto in pazienti immunocompromessi, rivela che nel 21 % di quelli affetti da una pneumopatia diffusa, la malattia polmonare
era probabilmente mediata dai farmaci chemioterapeutici. Infine non vi e nessun obbligo legale di
segnalare reazioni avverse ai farmaci. Noi stimiamo che meno del 5% di tutte le malattie polmonari indotte da
reazioni ad un farmaco vengano segnalate. Una sede centralizzata per il
registro di malattie polmonari indotte da farmaci chemioterapeutici sarebbe un
valido contributo nel risolvere alcuni dei problemi che pone l’interpretazione
delle molteplici varabili in questo tipo di reazione. Ci sono più di 75 farmaci capaci di interagire negativamente con il
polmone, probabilmente in modi diversi. È essenziale che il clinico tenga a
mente almeno i più comuni farmaci in grado di indurre una patologia polmonare,
per riuscire a minimizzare mortalità e morbilità.
I meccanismi del danno polmonare da
farmaci sono poco conosciuti, nonostante gli estensivi studi sugli animali.
Oggi vengono riconosciuti quattro meccanismi: (1) danno ossidativo da
ingestione cronica di nitrofurantoina, (2) effetto citotossico diretto sulle cellule endoteliali dei capillari
alveolari da parte di farmaci citotossici (e questo potrebbe essere aggravato
da insulti da ossidanti), (3) farmaci amfifilici quali l'amiodarone,
che provocano un deposito di fosfolipidi all'interno delle cellule, e (4) un danno immuno-mediato tramite un lupus eritematoso sistemico indotto
da farmaci. Sebbene siano state
intraprese indagini estensive alla ricerca di altre forme di danno
immuno-mediato, è stato verificato solo il lupus eritematoso sistemico. I
polmoni sono conosciuti per le loro funzioni respiratorie, ma solo recentemente
abbiamo cominciato a comprenderne le funzioni metaboliche. I polmoni sono
attivamente coinvolti nella regolazione di parecchie importanti sostanze
endogene vasoattive, tra le quali prostaglandine, angiotensina, serotonina, e
bradichinina. Sino ad oggi, però, eccetto per la conversione dell'angiotensina,
non ci sono prove che l'inibizione di questa funzione metabolica produca
effetti sistemici; nessun'altra funzione specifica di un organo extrapolmonare
è stata segnalata come direttamente regolata dal polmone. Molto poco si sa
dell'azione metabolica sui farmaci compiuta dai polmoni. Si ritiene il danno
ossidativo una delle forme più comuni di danno polmonare, attraverso molti
meccanismi differenti, particolarmente nella sindrome da distress respiratorio
dell'adulto. Si pensa che questo giochi un ruolo significativo in alcune delle
malattie polmonari da farmaci, principalmente il danno cronico da
nitrofurantoina, e possibilmente in molte delle lesioni; polmonari indotte da
farmaci chemioterapici. In vitro, la nitrofurantoina è capace di generare
sostanze tossiche derivanti dall'ossigeno, quali il perossido di idrogeno (H2O2), radicale ossidrilico (OH),superossido (O2) ed ossigeno singoletto (1O2). Questi radicali dell’ossigeno gerenano
trasferimento di elettroni spaiati e a loro volta disattivano funzioni
cellulari fondamentali.La nitrofurantoina potrebbe produrre fibrosi polmonare accelerando la
genesi di radicali dell’ossigeno all’interno delle cellule polmonari, che poi
superano i normali meccanismi anfiossidanti proiettivi utilizzabili per
neutralizzare tali radicali. Questo a sua volta incita una reazione
infiammatoria e fibrotica. Può essere che alcuni individui siano deficienti in
glutatione cellulare, che normalmente dovrebbe proteggere dai radicali
dell'ossigeno. È stato postulato che la lesione da chemioterapici sia una
reazione tossica diretta. Molte ricerche sono state compiute con la bleomicina,
poiché i suoi modelli animali di danno polmonare si correlano più strettamente
con i modelli umani. La bleomicina è atipica anche in quanto non ha un
importante effetto sul midollo osseo o sulla immunocompetenza. Il meccanismo esatto
del danno polmonare è sconosciuto. Tuttavia le cellule epidermoidi del polmone
e della cute contengono livelli minori di un’enzima specifico, inattivante il
farmaco, rispetto alle cellule epiteliali di altri organi. Quindi il farmaco è
in grado di accumularsi all'interno delle cellule, passare attraverso la
membrana nucleare e produrre lesioni attraverso la frammentazione del DNA.La prima cellula ad
essere colpita è la cellula alveolare di tipo I. Un tentativo di riparazione della
cellula di tipo I
è compiuto dalle cellule di tipo II, alcune delle quali si trasformano in
cellule, di tipo I
per ripristinare la normale barriera alveolo-capillare. La reattività della
cellula di tipo. II dipende dalla fase del
ciclo cellulare in cui si trova. Se è nelle fasi di quiescenza GO, la cellula sembra resistente al danno da
bleomicina mentre se essa è nelle fasi proliferativa o di trasformazione, si
osservano cambiamenti cellulari.In queste due fasi si manifesta una metaplasia
atipica ed esuberante. Quindi sembra che le cellule metaplastiche.Osservabili
dopo bleomicina, siano il risultato degli effetti del farmaco su meccanismi di
sintesi, delle cellule epiteliali in via di differenziazione con una
alterazione dei normali meccanismi di controllo epitelio-mesenchimali, è
possibile l’instaurarsi di un processo fibroplastico. Per la bleomicina è stata
anche dimostrata una stimolazione diretta dei fibroplasti con aumento della
sintesi di collagene. Le cellule di tipo I sono particolarmente vunerabili agli
insulti, ma nella fase di stato, cellula di tipo II con il suo lento
turnover si considera generalmente più resistente. Somministrando ripetutamente
il farmaco come avviene nella pratica con la bleomicina, prima questa verrà
data durante un periodo in cui le cellule di tipo I sono nella fase
proliferativa o di trasformazione. Visto che la tossicità della bleomicina
sembra essere correlabile al dosaggio e all'età, essa probabilmente è in
relazione ai livelli di enzima inattivante in certi individui, potendo
sopraffare questo enzima con un elevato dosaggio totale. Sembra anche che ci
sia una naturale deficienza dell'enzima in individui sopra i 70 anni. È
possibile che alcuni individui, di qualsiasi età, siano insolitamente
suscettibili in quanto naturalmente carenti in questo enzima. Non è noto se la
bleomicina e altri farmaci chemioterapeutici stimolino la formazione di
radicali dell'ossigeno come forma primaria di danno. Può essere che quando il
danno si è manifestato, le normali sostanze antiossidanti, glutatione e
superossido dismutasi, siano danneggiate o indebolite cosicché la
somministrazione di ossigeno con una FIO2
elevata sia
sufficiente a causare una lesione ossidativa. Non tutti i chemioterapici sono
dose ed età correlati come la bleomicina. Tantomeno appare chiara la
correlazione con un peggioramento da ossigenoterapia. Quindi, il meccanismo di
tossicità può variare al variare del farmaco e della suscettibilità
individuale. Poter predire quali individui risponderanno in maniera avversa è
una sfida enorme per il
ricercatore. Il nuovo farmaco
amiodarone ha portato alla ribalta un altro meccanismo già conosciuto da
parecchi anni: è il primo farmaco in uso clinico che ha prodotto una
fosfolipidosi nel macrofago alveolare e nelle cellule di tipo II Negli individui che
reagiscono in maniera avversa a questo farmaco, c'è un accumulo marcato di
macrofagi alveolari anomali contenenti inclusioni lamellari composte da una
gran varietà di fosfolipidi. Non è
chiaro se questa fosfolipidosi sia un effetto secondario e non la causa primaria
della polmonite interstiziale, o se questa invece, stimoli la polmonite
interstiziale con l'infiltrazione da parte dei leucociti polimorfonucleatti e
dei linfociti.Ci sono più
di 20 farmaci amfifilici cationici
notoriamente capaci di indurre un disordine d’accumulo di fosfolipidi in molte
cellule dell'organismo e, in modo particolare nei polmoni. Si pensa che questo
porti ad un indebolimento nel catabolismo fosfolipidico piuttosto che ad un
disordine dell’induzione. Le cellule contenenti queste inclusioni lamellari
sono aumentate sia in dimensioni1 che numero. Non si è compreso per ora se
1'aumento nel numero è dovuto alla diminuita clearance o ad un aumentato
reclutamento. Il processo è reversibile con la sospensione
del farmaco. Il lupus eritematoso sistemico (LES)
indotto da farmaci è un'altra pneumopatia iatrogena per la quale ci sono scarse
nozioni del meccanismo d'azione.Ci sono due gruppi di farmaci associati con LES farmaco-indotto. Il primo gruppo provoca la formazione di
anticorpi antinucleo in una grossa percentuale di individui che assumono il
farmaco, ma solo una piccola percentuale di questi sviluppa sintomi clinici del
LES. Il secondo gruppo è composto da numerosi
farmaci che sono stati segnalati in grado di indurre LES, ma molto di rado.Come i farmaci
esattamente provochino anticorpi verso le proteine nucleari non è chiaro,
poiché questi agenti non sono di per sé immunogenici. Nel LES farmaco-indotto, gli anticorpi
sono primariamente contro gli istoni, in contrasto con il LES a sviluppo idiopatico nel quale gli anticorpi
antinucleari sono più eterogenei e consistono di anticorpi verso il DNA nativo,
istoni, e proteine ribonucleari non istoniche, oltre che alla formazione di
anticorpi verso componenti extranucleari dell'ospite come i fattori della
coagulazione.Una ipotesi attuale
che spieghi alcune di queste aberrazioni è che il farmaco agisce come un
adiuvante o un immuno stimolante, producendo un disordine nel sistema di
regolazione immune, piuttosto che inducendo una anormalità nella cellula
effettrice. L'autoimmunità si sviluppa allora dalla espansione clonale di
linfociti cellulo-specifici, che sono solitamente tenuti sotto controllo da un
bilanciarsi di influenze helper/suppressor, piuttosto che da un'alterazione nei
costituenti del self. Ulteriori ricerche in
questa direzione potranno forse portare alla luce la prova che molte malattie
indotte da farmaci agiscono in questo modo senza chiari segni di formazione di
anticorpi antinucleo.
Le
lesioni polmonari indotte da agenti chemioterapici. Sono un problema rilevante
per gli specialisti pneumologi per due ragioni (1) possono essere letali
e (2) simulano altre
malattie polmonanari quali i processi infettivi. In quanto si associano spesso
febbre. Lesioni
polmonari indotte da chemioterapici furono individuate per la prima volta nel
1961 in un paziente trattato con busulfano, ma negli ultimi dieci anni esse
sono diventate un problema importante, particolarmente nei riguardi di
bleomicina, metotrexate e ciclofosfamide. Quasi tutti i pazienti che assumono
questi farmaci sono ospiti immunocompromessi sia per la malattia per la quale
vengono trattati che per gli effetti del farmaco. Oltre agli effetti polmonari,
molti di questi pazienti hanno anche altri problemi, tra i quali le infezioni
opportunistiche e localizzazioni polmonari della malattia per la quale il
paziente viene trattato. La diagnosi di certezza di danno polmonare citotossico
dipende da (1) storia di esposizione al farmaco, (2) evidenza istologica di
danno polmonare, (3) esclusione di altre cause di danno polmonare. In molti
casi è una diagnosi di esclusione, perché alcuni patologi sono restii ad
attribuire le alterazioni visibili esclusivamente agli effetti del farmaco. Il
criterio temporale ed appropriati studi istologici, generalmente permettono di
escludere che altre condizioni abbiano prodotto questi effetti. I clinici che
hanno in curara questi pazienti devono essere a conoscenza di tutti i farmaci
che possono potenzialmente produrre effetti polmonari citotossici per poter
minimizzare gli effetti stessi, qualora sia possibile. Sfortunatamente non
esiste un test sierologico diagnostico e nemmeno uno studio tissutale che possa
confermare la diagnosi. Sono attualmente in corso numerosi studi su modelli
animali per fornire una migliore comprensione del meccanismo di queste reazioni
da farmaco, nella speranza che modesti cambiamenti della composizione chimica
di questi farmaci possano portare ad agenti chemioterapici più efficaci con
minori effetti collaterali. I ricercatori sperano anche
che studiando gli effetti dei farmaci sui polmoni si possa predire quali pazienti
svilupperanno queste particolari reazioni. Globalmente, meno del 10% dei
pazienti che assumono questi farmaci sviluppa effetti collaterali polmonari, e
il tentativo di predire quali saranno i soggetti colpiti è stato l'obiettivo
della maggior parte degli autori che hanno esaminato le numerose segnalazioni
di questi effetti collaterali. È evidente come vi sia una ampia variabilità nei modi con
i quali i farmaci chemioterapici possono colpire i polmoni, ed anche se lo stadio finale
delle alterazioni istogiche è simile per molti dei farmaci,
i meccanismi di danno possono essere alquanto differenti. Di seguito viene
offerta una panoramica dei vari tipi di manifestazioni rinvenibili con i
diversi farmaci. Nella Tabbella: 74-2 viene riportato
un elenco di questi farmaci in base alla loro azione farmacologica-chemioterapica. Il
quadro clinico degli effetti di questi farmaci è abbastanza simile, con
l'eccezione che alcuni tendono a manifestarsi più acutamente, mentre altri si
manifestano in modo cronico. Tipicamente, sintomi come
dispnea, tosse non produttiva, e frequentemente febbre
iniziano da qualche settimana ad anni dall'assunzione del farmaco. La febbre si
associa alla maggior parte delle pneumopatie da farmaci, ma può non essere una
febbre consistente in quanto ci possono essere giorni di apiressia evidente pur
durante assunzione del farmaco. I brividi sono abitualmente assenti, mentre
comune è la perdita di peso. La radiografia del torace può essere normale per
giorni o settimane prima che si manifestino eventuali alterazioni tipiche di un
quadro interstiziale diffuso. Occasionalmente, vi è un quadro
alveolo-interstiziale diffuso che può essere d'aiuto al radiologo esperto o
allo specialista che in cura questi pazienti nel riconoscere un effetto precoce
del farmaco, ma comunque non si tratta di un reperto diagnostico (Figura 74-1). Non esistono alterazioni
radiografiche caratteristiche per nessuna pneumopatia da farmaci, con l'unica
eccezione di una linfoadenopatia ilare visibili in polmoniti da metotrexate.
L’autoscultazione toracica svela la presenza di rantoli, ma questo reperto,
naturalmente, è comune in molte malattie infettive, nello scompenso cardiaco
congestizio, e in corso di fibrosi idiopatiche. Piccoli versamenti pleurici si
possono manifestare come conseguenza di alcune di queste reazioni ma, anche in
questo caso, non abbastanza frequentemente per essere di ausilio diagnostico;
ovviamente, un versamento si manifesta in molte altre malattie polmonari
diffuse. La presenza di dita a bacchetta di tamburo none mai stata segnalata in
corso di questo tipo di reazioni. Le prove di funzionalità respiratoria sono
alterate praticamente in tutti i pazienti con pnumopatie da citostatici, se confrontate con la funzionalità
respiratoria precedente alla malattia. La capacità di diffusione del CO
può ridursi prima che diminuiscano i volumi polmonari. Non vi è alcuna
riduzione sproporzionata nei flussi. La riduzione della capacità di diffusione
può precedere di giorni o settimane l’esordio clinico dei sintomi e le alterazioni
radiografiche. In
alcuni studi prospettici la capacità di diffusione è stata utilizzata per
evidenziare i primi segni della reazione polmonare. In conseguenza di ciò, il
farmaco o i farmaci vengono sospesi per minimizzare la progressione verso la
malattia clinica. La scintigrafia polmonare con Gallio 67 mostra una aumentata captazione
nella maggior parte delle reazioni ai chemioterapici.
Tabella 74-2. Azione farmacologica
degli Agenti chemioterapici
|
Alchilanti Busulfano Melfalan Antibiotici Bleomicina Mitomicina C |
Atimetaboliti Metotrexate Mercaptopurina Azatioprina Nitrosamine BCNU CCNU Metil CCNU Altri Procarbazina Zinostatina Etoposide (VP-16) |
La positività di
questo test precede la comparsa delle alterazioni radiografiche e pur essendo
un test costoso, è stato usato come un indice di danno. Il lavaggio bronco
alveolare potrebbe essere un altro mezzo per valutare i danni polmonari precoci
da questi farmaci; tuttavia, i risultati sono per ora abbastanza discordanti.
Ciò che non si conosce è la frequenza con la quale si producono alterazioni
istologiche senza progressione verso la malattia clinica. Alcune casistiche su
pazienti che assumevano questi farmaci hanno dimostrato atipie nella citologia
dell'espettorato in un elevato numero di soggetti privi difetti clinici. Le alterazioni citotossiche
polmonari sono alterazioni istologiche che per alcuni patologi sono
caratteristiche dell'effetto del farmaco chemioterapico in virtù delle marcate
atipie prodotte nei pneumociti di tipo II Le cellule di tipo I sono ridotte di numero, mentre c'è un incremento nel numero di
pneumociti di tipo II, che mostrano quelle che furono
originariamente descritte come alterazioni bizzarre. Tuttavia, il rapporto
nucleo-citoplasma rimane nella norma, e non vi è aumento del numero delle
mitosi in queste cellule, così che non possono realmente essere interpretate
come alterazioni maligne. Vi è una marcata
reazione infiammatoria nell’interstizio, così come un deposito di fibrina e di
collagene. Queste alterazioni possono progredire fino al quadro di una fibrosi
grave, portando ad insufficienza respiratoria ed all'exitus. In questa
rassegna non sono state incluse segnalazioni sparse di singoli casi di
polmonite associati con altri agenti chemioterapici.
Busulfano. Il busulfano è il farmaco di scelta per i disordini
mieloproliferativi cronici. L'intervallo medio fra l'inizio della terapia ed il
manifestarsi dei sintomi dovuti agli effetti collaterali del farmaco è di circa
quattro anni, con un range che va da otto mesi a dieci, anni, ma in alcuni casi
può manifestarsi già prima di sei settimane. L'incidenza stimata è meno del 5%, anche se il range varia dal 2,5% al 43%, a seconda dei criteri usati. La comparsa
di dispnea, tosse è febbre è abitualmente più insidiosa rispetto ad altre
malattie polmonari da citotossici. È stata persino
segnalata una sua manifestazione dopo mesi dalla sospensione della terapia, ma
sembra che il danno cominci durante il periodo di terapia e progredisca
subclinicamente dopo la sospensione del farmaco. La risposta alla sospensione
del farmaco e all’aggiunta di cortiocosteroidi sono abbastanza variabili;
alcuni pazienti migliorano altri progrediscono verso l'exitus. Non è chiaro se
si tratti di un danno dose dipendente, poiché alcuni pazienti con pneumopatia
da busulfano hanno ricevuto alti dosaggi per molti anni, mentre in altri la malattia
si manifesta con dosi di gran lunga inferiori. Una terapia radiante
concomitante può giocare un ruolo sfavorevole, al pari di quanto rilevabile per
alcuni degli altri chemioterapici. La radiografia del torace (più che per gli
altri chemioterapici pneumotossici) mostra la combinazione di un processo
alveolo-interstiziale, probabilmente dovuto ad un maggior grado di
desquamazione all'interno degli spazi alveolari.
Ciclofosfamide. Sino al 1984 (data alla quale risalgono
questi dati), sono stati segnalati almeno 300 casi di pneumopatia da ciclofosfamide, ma ciò rappresenta probabilmente una
grossolana sottostima. L'autore di questo capitolo ha personalmente visto un
certo numero di questi casi, che non ha segnalato. L'effetto dannoso della
ciclofosfamide potrebbe essere più
variabile rispetto a quello di altri farmaci. La comparsa di dispnea, tosse, e
febbre può iniziare in qualunque momento, da tre settimane a parecchi anni dopo l'inizio della terapia. Ci sono stati
diversi casi con esordio da pochi mesi a sei anni dopo la sospensione del
farmaco. Quanto sia veritiero questo esordio estremamente tardivo è poco
chiaro, ma chi scrive ha visto iniziare la malattia per lo meno qualche mese
più tardi, dalla sospensione del farmaco. Può essere che un danno subclinico
venga aggravato da qualche evento secondario sconosciuto, come un'infezione virale. La progressione della malattia è pure
abbastanza variabile, andando da un decorso molto insidioso ad uno rapido con
decesso in poche settimane, nonostante, la somministrazione di corticosteroidi.
Ci sono indicazioni che il concomitante uso di cortiocosteroidi possa
proteggere il paziente dalle sequele più gravi. Non sembra esserci una
relazione tra dose e malattia polmonare e nemmeno sembra esserci un netto
sinergismo tra ciclofosfamide ed altri farmaci, con
la possibile eccezione del BCNU. C'è stata una segnalazione, confermata
dalla nostra esperienza, di una risomministrazione negativa,
cioè, il farmaco è stato reintrodotto senza successive sequele polmonari.
Questo effetto è simile alla risposta che si riscontra nelle polmoniti da
metotrexate.
Clorambucil.
Questo farmaco viene usato principalmente nei disordini linfocitici cronici. Il
quadro clinico, i reperti toracici
radiografici e l'istologia sono simili a quelli descritti in altre reazioni
polmonari citotossiche. L'esordio è generalmente insidioso, manifestandosi da
sei mesi ad un anno o più dopo l'inizio della terapia.
Melfalan. Ci sono
stati solo pochi casi ben documentati di tossicità polmonare con questo
farmaco, che viene usato nel trattamento del mieloma multiplo, sebbene ci sia
qualche evidenza che questa incidenza possa essere sottostimata. Il decorso
varia da acuto a subacuto. Non ci sono
aspetti particolari che possano far prevedere quale paziente svilupperà effetti
collaterali. Ci deve essere comunque un'incidenza molto bassa di effetti
collaterali, in virtù del fatto che questo è il farmaco di scelta per il
trattamento di una malattia relativamente cronica.
Agenti antibiotici
Bleomicina.
La tossicità polmonare da bleomicina è la più comune malattia polmonare da
chemioterapia ed è anche la meglio studiata. Da tempo, infatti, si è notato che
un numerò significativo dei pazienti trattati con questo farmaco sviluppava un
danno polmonare tossico. Protocolli di studio che utilizzavano frequenti
controlli della funzionalità respiratoria e radiografie del torace hanno
rivelato che più del 20% dei pazienti trattati avrebbe sviluppato
una malattia polmonare clinica e che l’2% sarebbe morto
per le sequele polmonari. Più noti sono gli altri parametri riguardanti la
tossicità polmonare come il fatto che vi è un aumento significativo di lesioni
polmonari negli ultrasettantenni ed in coloro che hanno ricevuto una dose
totale di bleomicina superiore alle 450 unità con una percentuale di
decessi del 10% in coloro che hanno ricevuto una dose
superiore a 550 unità. In questi studi, il frequente monitoraggio della
capacità di diffusione del monossido di carbonio poteva far prevedere una
successiva evoluzione verso la forma clinica, preceduta da una diminuzione dei
volumi polmonari. È stato suggerito che, qualora si assista ad una progressiva
caduta nella capacità di diffusione del monossido di carbonio, il farmaco venga
sospeso. C’è una correlazione ben definita con precedente o concomitante
radioterapia toracica, in grado di aumentare l'incidenza di tossicità polmonare
grave da bleomicina. Esiste anche la prova di un effetto sinergico tra
precedente o concomitante somministrazione di bleomicina e una successiva
somministrazione di ossigeno ad alta concentrazione, come comunemente si usa
durante anestesia e nel periodo di recupero post-operatorio. Non è noto per quanto
tempo dopo esposizione a bleomicina una alta concentrazione di ossigeno
inspirato possa predisporre alla tossicità polmonare, ma certamente un
intervallo inferiore ai sei mesi è da considerare molto rischioso.Gli
anestesisti e chiunque si occupi di questi pazienti dovrebbero evitare, se
possibile, esposizioni ad alte concentrazioni di ossigeno inspirato. Non
sappiamo se questo sinergismo tra radiazioni ed ossigeno esista o meno per
altri agenti chemioterapici. Sembrerebbe anche esistere un sinergismo tra
bleomicina e ciclofosfamide. La tossicità polmonare da bleomicina può
essere reversibile se le lesioni tossiche sono di entità minima. In una
casistica è stato dimostrato che se il paziente sopravvive all'evento acuto, le
lesioni polmonari sono reversibili. Tuttavia, in presenza di una significativa ipossia da fibrosi, il processo può progredire nonostante la
somministrazione di corticosteroidi. Esiste una rara forma di tossicità da
bleomicina che si manifesta con meccanismo di ipersensibilità, associata ad un
esordio acuto, a febbre e ad eosinofilia. La sospensione del farmaco e
l'impiego di corticosteroidi portano alla regressione del processo.
Mitomicina.
Questo farmaco viene utilizzato per diverse neoplasie, da solo o in
combinazione con altri farmaci. L'incidenza della malattia polmonare da
mitomicina è sconosciuta, ma in due diverse casistiche, l'incidenza variava dal 12 al 39%. Il quadro clinico, i reperti radiografici
e l'istologia sono simili a quelli di altre reazioni da farmaci, anche se
l'incidenza della febbre sembrerebbe essere inferiore. La risposta ai
corticosteroidi è impressionante in un certo numero di pazienti, probabilmente
più che per altre forme di polmoniti da chemioterapici. Tuttavia, sono stati
segnalati almeno sette casi di una reazione molto insolita; uno di questi è
stato visto anche da noi, con anemia emolitica microangiopatica associata
ad insufficienza renale ed edema polmonare non cardiogeno. Questi pazienti
avevano ricevuto anche 5-FU farmaco normalmente non
considerato tossico per i polmoni; in alcuni di questi pazienti le
manifestazioni della reazione sono state apparentemente precipitate da
emotrasfusioni. Istologicamente le alterazioni microangiopatiche sono visibili
nei reni e nei polmoni, con iperplasia dell'intima delle arteriole, a volte
associata con completa occlusione del lume, oltre che con prominente atipia
nucleare delle cellule dei capillari e con trombi capillari di fibrina. Tutti
questi casi hanno avuto esito letale.
Metotrexate.
Questo farmaco è usato in molti schemi combinati per il trattamento di
neoplasie, compresa la leucemia linfocitica acuta dei bambini, così come per alcune
situazioni morbose non maligne come la psoriasi e l'artrite reumatoide. Sono
state segnalate diverse centinaia di casi di reazioni polmonari avverse. La polmonite da metotrexate è particolarissima e solo pochi decessi
sono stati segnalati. L'esordio con dispnea, tosse non produttiva e febbre può
avvenire da pochi giorni a diverse settimane dopo l'inizio della terapia e in
rari casi dopo mesi o anni. Quasi sempre il processo è reversibile, con o senza
l’aggiunta di corticosteroidi. L'eosinofilia periferica è presente in almeno la
metà dei casi, e si pensa che la malattia sia una forma di polmonite da
ipersensibilità. (Per approfondimenti su questa malattia, vedi il Capitolo 69.) L'aspetto
affascinante di questa reazione è che il farmaco può essere reintrodotto
successivamente alla risoluzione della polmonite senza che avvengano ulteriori
riacutizzazioni dei sintomi o dei reperti. È possibile che qualche altro evento
come una polmonite virale stimoli questa reazione, ma comunque non sono stati
segnalati casi di manifesta polmonite virale in questo contesto. In circa un
terzo dei pazienti compaiono granulomi appena accennati, anche in questo, caso
un reperto insolito. Non sono presenti; le atipie cellulari rinvenibili nelle
reazioni citotossiche. La radiografia del torace mostra un infiltrato diffuso
più omogeneo rispetto a quello che avviene con altri agenti. Adenopatia ilare
pleurite si manifestano almeno nel 10-15% dei pazienti.
Inoltre, contrariamente alla maggior parte delle altre reazioni avverse farmacologiche,
gli studi prospettici dei pazienti che assumono questo farmaco non hanno
dimostrato una diminuzione della capacità di diffusione alveolo-capillare che
possa svelare una tossicità sub-clinica.La reazione non è così dose-dipendente
come per le altre reazioni a chemioterapici.Con i bassi dosaggi di metotrexate
(es.10mg/settimana) utilizzati per l'artrite reumatoide, le complicanze
polmonari si manifestano in circa il 5% dei pazienti. Non vi
è correlazione con l'età o con malattie precedenti. Ci sono solo alcune
segnalazioni di reazioni letali avvenute sia per somministrazione intratecale
di metotrexate sia per ingestione orale dopo precedenti iniezioni intratecali.
Azatioprina. Esistono molti casi segnalati di polmonite da azatioprina.
L'incidenza di una polmonite interstiziale da azatioprina e ormai nota,
considerando che questo farmaco è usato in numerose condizioni neoplastiche e
non neoplastiche, inclusi malattie diffuse del connettivo e disordini
ematologiche non neoplastici. Tuttavia, la possibilità di una polmonite da
azatioprina in ogni paziente trattato con questo farmaco dovrebbe essere tenuta
presente. Essa viene metabolizzata in 6-mercaptopurina, per la quale ci sono
molte segnalazioni di polmonite interstiziale della varietà citotossica.
Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto altri farmaci che
potenzialmente possono essere implicati nella polmonite.
Citosina arabinoside. Questo farmaco viene usato per indurre
remissione nella leucemia acuta, ed è stato associato con un'inspiegabile e
letale forma di edema polmonare non cardiogeno. L'istologia mostra molto
materiale proteinaceo intraalveolare con minime anormalità parenchimali, senza
atipie cellulari ed infiltrazione mononucleata descritte per altri farmaci
citotossici. In due vaste casistiche, dal 22 al 35%
dei pazienti con effetti collaterali hanno sviluppato un distress respiratorio
durante la somministrazione del farmaco, mentre circa la metà ha sviluppato
sintomi entro un mese dalla sospensione. Il meccanismo è sconosciuto.
BCNU. L'incidenza della tossicità polmonare
varia dall'1,5 al 20% e sembra
essere dose-dipendente con 50% di rischio di malattia polmonare
per un dosaggio totale che superi i 1500 mg/m2. Tuttavia, ci sono segnalazioni
di effetti polmonari occorsi con dosaggio molto inferiori. La durata della
terapia prima dell’inizio della tossicità polmonare varia da sei mesi a tre
anni. Potrebbe esserci anche un effetto sinergico con ciclofosfamide, probabilmente con terapia
radiante, e con altri farmaci. Il decorso clinico è simile a quello delle
polmoniti da bleomicina e da ciclofosfamide.
Il risultato è imprevedibile e a volte fatale. Ci sono poche segnalazioni di
tossicità polmonare con metil CCNU e CCNU. Apparentemente la febbre è
meno comunemente associata con questa forma di tossicità polmonare rispetto alla maggior parte
degli altri farmaci chemioterapici.
Procarbazina. La procarbazina è stata usata per
anni in combinazioni terapeutiche nel morbo di Hodgkin e quindi l'incidenza degli effetti collaterali
polmonari dovrebbe essere abbastanza piccola, considerando il numero di dosi in
pazienti che hanno ricevuto questo farmaco ed il fatto che solo pochi sono i
casi segnalati di probabile polmonite da procarbazina.Gli effetti possono
essere citotossici, in altri casi la tossicità è dovuta ad una reazione di
ipersensibilità associata ad eosinofilia, con esordio rapido e scomparsa dei
sintomi con la sospensione del farmaco.
Zinostatina.Ci sono
poche segnalazioni di tossicità da zinostatina manifestatesi dopo assunzione
del farmaco per un lungo periodo. Peculiare di questo farmaco è la segnalazione
di ipertrofia del tessuto vascolare polmonare, apparentemente associata
all’effetto citotossico.
Etoposide (VP-16). Questo farmaco è utilizzato in associazioni
chemioterapiche con ciclofosfamide e metotrexate per il carcinoma a piccole
cellule del polmone. È stato implicato come causa di elevata incidenza di citotossicità polmonare.
Radiazioni. Gli
effetti cronici delle radiazioni sono ben noti. Iniziano dopo sei o più mesi
dall'inizio della terapia radiante, ed
il loro effetto principale è una tossicità vascolare. Gli effetti acuti delle
radiazioni possono produrre alterazioni istologiche e possono occasionalmente
interessare aree polmonari. Al di fuori del campo irradiato. Il processo inizia
solitamente 3-8 settimane dopo l’inizio della
terapia e può rapidamente progredire verso un esito infausto, nonostante l’uso
di corticosteroidi. Può presentarsi febbre e la malattia può regredire
spontaneamente o progredire verso le sequele croniche della radioterapia.
La polmonite acuta da nitrofurantoina è probabilmente tra le più comuni patologie polmonari indotte da farmaci. Lo Swedish Adverse Drug Reaction Committee ha raccolto 921 pazienti con reazioni avverse a questo farmaco; di queste il 43% erano reazioni polmonari acute ed un ulteriore 5% erano dovute a polmonite interstiziale cronica. È stato anche stimato che, in totale, queste reazioni si manifestavano in meno