TRATTATO
DI MEDICINA RESPIRATORIA VOLUME II
(Editore Piccin Padova)
A cura di Leonardo M. Fabbri Professore associato istituto di
malattie dell’apparato respiratorio Università di Ferrara:
Presentazione dell’edizione Italiana prof. Luigi Allegra Professore
Ordinario Istituto di Tisiologia e malattie dell’apparato respiratorio
Università di Milano: prof. Alberto Ciaccia Professore Ordinario Istituto di
malattie infettive e malattie dell’apparato respiratorio università di Ferrara
Capitolo 92 IL polmone nelle malattie immunosoppressive
Lowell S. Young, M.D.
|
EZIOLOGIA
DEGLI INFILTRATI POLMONARI CARATTERISTICHE RADIOLOGICHE
DEGLI INFILTRATI POLMONARI
PROGRESSIONE
TEMPORALE DEGLI INFILTRATI VALUTAZONE INIZIALE DEL PAZIENTE TERAPIA ANTIMICROBICA EMPIRICA ALTRI ASPETTI DEL TRATTAMENTO PREVENZIONE
DELLE INFEZIONI RIASSUNTO |
Uno dei problemi principali che
il medico deve affrontare nel trattamento dei pazienti immunodepressi riguarda la
diagnosi e la terapia di infiltrati polmonari in un paziente che sta
peggiorando clinicamente. Spesso, tali pazienti hanno una malattia progressiva
concomitante, come una neoplasia o la sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).Questi pazienti possono essere
stati trattati con chemioterapia intensiva che danneggia le difese dell'ospite,
o possono essere stati sottoposti a trapianto d'organo con immunosoppressione. Lo
sviluppo di infiltrati polmonari può essere un processo insidioso o presentarsi
in moto acuto e con rapida progressione. Una delle componenti principali del
problema clinico è il paradosso che c’è tra la facilità con la quale si può
stabilire che qualcosa clinicamente non va la possibilità di eseguire un Rx del
torace e di auscultare il torace e la difficoltà di porre una diagnosi
eziologica di polmonite senza l’uso di procedure diagnostiche atte a studiare
l’istologia polmonare o le secrezioni polmonari. Infatti, molta letteratura che
riguarda le infezioni polmonari nell'ospite immunocompromesso si è rivolta ai
molteplici problemi che insorgono nell'esecuzione di una diagnosi corretta
delle probabili complicanze infettive. È chiaro, comunque, che il
paziente immunodepresso, a seconda della rilevanza del deficit delle difese
dell'ospite, può essere predisposto a molteplici complicanze infettive che
colpiscono il parenchima polmonare. Inoltre, ci può essere, come nel caso di
chemioterapia antineoplastica o di trapianto d’organo, una sequenza temporale
abbastanza prevedibile nella quale possono essere anticipate le complicanze
infettive dell’immunodepressione a carico del polmone. Dato che
i polmoni sono il filtro della circolazione, sono una finestra appropriata per
processi infettivi che possono coinvolgere virtualmente ogni parte del corpo. D’altro lato,
infezioni respiratorie che iniziano nei polmoni possono diffondersi ad altri
punti chiave dell’organismo, come le meningi, le ossa, gli organi addominali,
il cuore e persino l'apparato urogenitale. Questo capitolo sottolinea
l’importanza di un approccio orientato clinicamente alla valutazione ed al
trattamento di infezioni polmonari che si sviluppano in situazioni di
immunodepressione. Revisioni complete di questo argomento sono state pubblicate
altrove. Il campo sta mutando continuamente, dato che sono stati riconosciuti
nuovi patogeni, nuovi quadri morbosi e nuove sindromi Infettive. Tutto questo
per non parlare dell’epidemia di AIDS
in corso, che ci ha mostrato come una distinzione selettiva e/o un’alterazione
di un singolo componente critico delle difese dell’ospite, possa predisporre ad
infezioni. Dovute ad un diverso gruppo da patogeni come Pneumocisties carinii e
microbatteri, ma stranamente non microrganismi che ci si potrebbe aspettare,
come Nocardia o Listeria. Rimane ancora da chiarire perché alcuni problemi
infettivi, particolarmente se colpiscono i polmoni, si sviluppino in alcune
situazioni di immunodepressione e non in altre, per coloro che studiano la patogenesi delle complicanze
respiratorie conseguenti ad immunodepressione.
La Tabella 92-1 illustra quelle
che potrebbero definirsi le conoscenze convenzionali riguardo le complicanze
polmonari secondarie ad immunodepressione. È stato costruito uno schema
concettuale ormai bene accettato sui tipi di alterazione delle difese
dell’ospite, interventi terapeutici che possono mimare tali alterazioni
intrinseche, ed alcuni dei microrganismi comunemente prevedibili come patogeni
infettanti in presenza di alterazioni di ciascun componente delle difese
dell’ospite. Uno schema di questo tipo è per sua stessa natura artificiale, e
non considera il fatto che in una stessa malattia possano essere presenti
alterazioni multiple. Ancora più importante è il fatto che la terapia
farmacologica può causare severe esacerbazioni di un’alterazione preesistente.
Ad esempio, la neutropenia funzionale che si ha in associazione con una
leucemia acuta è nettamente, peggiorata dall’uso di agenti citotossici per
eradicare le cellule neoplastiche del midollo osseo. Un altro aspetto di
considerevole importanza, è che i difetti puri sono rari e molti tipi di
farmaci che si usano oggi non sono selettivi nel danno al sistema immunitario.
La leucemia acuta è conosciuta come un esempio classico di malattia nella quale
è ridotto sia il numero che la funzione (durante
la ricaduta) della serie neutrofila dei fagociti. Comunque, quando si
somministrano corticosteroidi come parte della terapia di una leucemia acuta
linfocitica dell'infanzia, uno dei più comuni processi infettivi documentati,
anche durante lo stato di remissione, è la polmonite da P. carinii. Questa
suscettibilità ad infezione da Pneumocystis è dovuta probabilmente all'uso
costante di corticosteroidi nella leucemia acuta linfocitica. Fino a poco tempo
fa, la malattia di Hodgkin era il miglior esempio di malattia con un difetto
nella cosiddetta immunità cellule-mediata: l’interazione cooperativa fra fagociti
mononucleati
e
linfociti helper attivati e citotossici. D’altra parte, la terapia attuale per la
malattia di Hodgkin comprende molti farmaci chemioterapici a cicli e
corticosteroidi. Un problema, ormai ben caratterizzato, nelle risposte
anticorpali umorali o mediate da linfociti B, si sovrappone ad
un difetto nativo nell’immunità cellule-mediata. I pazienti trattati
aggressivamente per la malattia di Hodgkin con splenectomia, radioterapia
intensiva e chemioterapia sono oggi più predisposti a infezioni batteriche
dovute a microrganismi capsulati come lo pneumococco o L’Haemophilus influenzae.
Tabella
92-1. Compromissione delle difese dell'ospite, terapie che
imitano un quadro di malattia
E complicanze infettive
|
Difese dell’ospite Leucociti
polimorfonucleati. Monociti/Macrofagi/Linfociti. Anticorpi
circolanti. Barriere
fisiche. |
Malattia Leucemia
mielocitica acuta Morbo di
Hodgkin AIDS Mieloma
multiplo Leucemia
linfatica cronica Traumi,
ulcerazioni Danno
vascolare Corpi
estranei |
Terapia Ciclofosfamide
Citaribina. Corticosteroidi
Ciclosporina Globuline antimiociti Corticosteroidi
Antimetaboliti |
Infezioni
respiratorie Stafilococchi
Batteri
gram-negativi Aspergillusus Candida. Micobatteri
Nocardia Pneumocystis Candida. Pneumococci Altri
batter Incapsulati |
Pertanto, una malattia caratterizzata da
un difetto classico nell’immunità cellulo-mediata è stata trasformata o
modificata dalla terapia in una entità nosografia nella quale noi dovremo
prevedere problemi secondari ad alterazioni dell’immunità umorale. Si è
ugualmente posta molta enfasi sul difetto dei T helper nei pazienti con AIDS. Comunque, studi più recenti puntualizzano
l’esistenza di un’anomalia diffusa della regolazione immunitaria nell’AIDS, e
la capacità di risposta anticorpale umorale sembra essere limitata in modo
significativo. Questo si osserva nel caso della risposta anticorpale umorale
alle infezioni, persino di natura disseminata come quelle dovute a micobatteri.
I cosiddetti esempi puri di stati ipogammaglobulinemici, sono malattie come il mieloma
multiplo e la leucemia linfatica cronica. Quando si tratta il mieloma con
corticosteroidi, comunque, i pazienti possono divenire ancor più funzionalmente
ipogammaglobulinemici, ed il paziente con mieloma può essere predisposto ad
infezione dovuta agli stessi parassiti intracellulari che si hanno più
tipicamente in caso di difetto dell'immunità cellulo-mediata. Chiaramente, i
fattori predisponenti e gli effetti dell'intervento terapeutico riassunti nella
Tabella 92-1, non comprendono
alcuni importanti fattori predisponenti ad infezioni polmonari. Per quanto
riguarda altri componenti delle difese dell’ospite, deve essere ricordato che
quei pazienti, abbastanza rari, con difetti del complemento possono essere
predisposti ad infezioni respiratorie da pneumococco, H.
influenzae tipo B e Neisseria. L’anomalia nelle difese dell’ospite può
non essere di natura immunologica. Sappiamo che traumi, ulcere della mucosa
superficiale orale, insufficienza vascolare e corpi estranei possono essere
importanti fattori non immunologici predisponenti ad infezione. In pazienti con
ulcerazione orale e tracheobronchiale grave o ostruzione, può venire aspirata
la flora orale e l’inoculo risultante depositato nei polmoni non contiene
soltanto la flora orale normale aerobica ed anaerobica, ma spesso contiene
anche bacilli gram-negativi. È ormai ben accertato che una precedente
colonizzazione del tratto superiore dell’apparato respiratorio predispone o è
correlata allo sviluppo di polmonite da gram-negativi. In presenza di ulcerazioni
e/o ostruzione tracheobronchiale, possono venire aspirati o inalati
microrganismi che possono trovare un ambiente di crescita nel parenchima,
polmonare. Una protesi endotracheale o di tracheostomia, può costituire un
corpo estraneo persistente e creare lesioni all’albero tracheobronchiale con
successive ripetute aspirazioni. Comunque, non è necessario che il corpo
estraneo riguardi direttamente l’apparato respiratorio. La polmonite
batteriemica è generalmente molto meno comune se l’infezione respiratoria
avviene per via aerogena, piuttosto che ematogena. Comunque, l’uso crescente di
cateteri vascolari a permanenza e di cateteri venosi centrali, può creare un
focolaio di infezione intravascolare con conseguenti emboli settici che migrano
e provocano infarti settici. Bisogna inoltre aggiungere a questa discussione
sui fattori dell’ospite, il concetto che alcuni tipi di neoplasia possono
trasformarsi in un altro tipo. L’evoluzione di mieloma multiplo o malattia di
Hodgkin in leucemia acuta è stata, sfortunatamente, ben descritta e può essere
posta in relazione agli effetti di una chemioterapia intensiva sul sistema
emopoietico. In una situazione di questo tipo, i processi infettivi che si
potrebbero prevedere sono quelli più tipicamente associati con la malattia che
sta sopravvenendo.
II Capitolo 35 di questo libro
si occupa delle generalità dell’approccio diagnostico alle infezioni polmonari.
La Tabella 92-2 elenca quei microrganismi
che dovrebbero essere, come possibile eziologia, compresi nei più importanti
raggruppamenti tassonomici, e riassume inoltre le cause non infettive di
infiltrati polmonari. L’elenco è dettagliato ma non è certo completo. I clinici
hanno ovviamente cercato in questi ultimi anni di identificare le situazioni
che sono più correggibili e, pertanto, la maggior attenzione è stata rivolta
verso i processi batterici. Fra le polmoniti batteriche le più importanti sono
quelle causate da cocchi gram-positivi e bacilli gram-negativi. Le polmoniti da
pneumococco sono tipicamente collegate a deficit dell’immunità umorale; le
infezioni con deficit della funzione fagocitaria sono collegate a polmoniti
gravissime, spesso di natura rapidamente progressiva, dovute sia a
Staphylococcus aureus che a bacilli gram-negativi. La polmonite, da
Legionella
può essere acuta o può essere un’infezione più cronica che comprende
consolidamento lobare o segmentario (per lo meno all’inizio), ed una serie di
manifestazioni sistemiche. Le infezioni da Nocardia possono presentarsi con
qualsiasi quadro radiologico, anche se, in genere si presentano come quadri di
tipo cavitario o con morfologia di tipo infiltrativi a carattere segmentario.
Sebbene si confidasse nella scomparsa progressiva da micobatteri, tale tendenza
si è dimostrata vera soltanto per la tubercolosi in era pre-AIDS. Desta,
notevole preoccupazione la crescente importanza delle micobetteriosi antipiche,
sia a livello polmonare che come malattia disseminata, negli ospiti con
depressione immunitaria. Questi microrganismi si ritrovano con aumentata
frequenza nei pazienti con infezione da HIV. Il più importante dei virus patogeni
elencati nella Tabella 92-2 è il citomegalovirus (CMV). Questo
membro
del gruppo degli herpes virus è forse il singolo virus
opportunistico più importante nei pazienti portatori di trapianto d’organo o
sottoposti ad intensa chemioterapia antineoplastica. Ha un ruolo
certamente importante come agente infettante primitivo o secondario nei
pazienti con AIDS. L’Herpes simplex è una causa frequente di lesioni
nell’orofaringe e, talvolta, nell’esofago; la polmonite è comunque
relativamente rara, sebbene sia stata descritta a seguito di intubazione
endotracheale prolungata. Gli adenovirus e il virus varicella-zoster possono provocare
gravi infezioni polmonari nell’ospite immunocompromesso, con quest’ultimo
sensibile alla terapia con acyclovir. I patogeni fungini elencati nella Tabella
92-2
stanno assumendo importanza clinica crescente. Nonostante la Candida sia di
gran lunga il più importante fungo opportunistico patogeno nei pazienti immunocompromessi, una polmonite da
Candida pura è un evento relativamente raro. L’interessamento polmonare della
specie di Candida è spesso parte del quadro di malattia disseminata con
coinvolgimento di quasi tutti i principali apparati. L’inalazione è la via
principale di infezione da Cryptococcus, Mucor, Aspergillus ed altri miceti
opportunistici elencati nella Tabella
92-2-
Dai polmoni l’infezione si può estendere ad altri parti del corpo. È corretto
affermare che l’istoplasmosi e la coccidioidomicosi dovrebbero essere
fortemente sospette; in pazienti immunocompromessi con una storia, di possibile
esposizione a causa di residenza in un’area endemica. Non di rado l’esposizione
può essere avvenuta molti, anni prima della riattivazione; è pertanto molto
importante una accurata anamnesi occupazionale e dei viaggi. Tra i parassiti
uno è di particolare importanza come problema clinico: Pneumocystis carinii. Il
Toxplasma è spesso elencato tra le cause di malattie, polmonari anche se questo è, un evento molto raro. Sembra vera la stesa conclusione per amebiasi e ascaridiosi, per quanto riguarda il loro,
interessamento polmonare, almeno che il paziente non abbia avuto una
chiara storia di esposizione geografica. Sebbene
nella Tabella 92-2
siano evidentemente messi in risalto i processi infettivi, le cause non
infettive che possono provocare infiltrati polmonari sono molto importanti per
il clinico che cerca di interpretare la radiografia del torace in relazione
agli eventi clinici. L'edema polmonare, infatti, sebbene sia generalmente
considerato un processo diffuso, può essere piuttosto localizzato; la stessa
cosa si può dire per la polmonite da radiazioni, quando si presenta con un’area
ben definita di danno polmonare secondario alla terapia. Le lesioni polmonari indotte da farmaci citotossici, possono essere
una causa crescente di infiltrati non specifici; è ormai ben noto che alcuni
farmaci possono provocare fibrosi polmonare (vedi Capitolo 74 per una
discussione dettagliata). La trasfusione
di globuli bianchi eterologhi può provocare reazioni da leucoagglutinine nei
polmoni e può essere causa di deficienza respiratoria acuta. Raramente, la lisi
di cellule leucemiche nel parenchima del polmone può causare infiltrati
polmonari. L'emorragia polmonare può presentarsi come opacità radiologiche
diffuse o localizzate che costituiscono un problema interpretativo per il
clinico. Non è sempre facile distinguere fra le lesioni da radiazioni o da
farmaci e polmonite interstiziale aspecifica (PIA, detta anche polmonite interstiziale idiopatica)
o polmonite organizzata. A volte la polmonite interstiziale aspecifica è la
conseguenza di un ritardo nelle indagini diagnostiche invasive, poiché la terapia
empirica e la diagnosi ritardata portano ad un mancato isolamento dei
microrganismi. In quest’epoca di intenso trapianto di organi, la polmonite
interstiziale idiopatica aspecifica è diventata il problema dei clinici e degli
anatomopatologi. Nel paziente sottoposto a trapianto del midollo queste
alterazioni aspecifiche possono essere il risultato del condizionamento con
radiazioni, con o senza gli effetti della malattia da rigetto sul polmone. Un
tipo di incompatibilità tissutale fra donatore ed ospite ancora poco definito
può essere il fattore scatenante iniziale della malattia da rigetto. La
polmonite interstiziale aspecifica viene, inoltre riconosciuta sempre più come
una complicanza dell’AIDS La possibilità che microrganismi ancora non
identificati siano la causa di infiltrati polmonari costituisce un problema
ancora irrisolto. L’esperienza con la legionellosi, e più recèntemente con le
infezioni da Chlamydia ci insegna che dovrebbero essere sospettati come
responsabili i germi patogeni emergenti. Un naturale passo avanti nella
diagnosi potrebbe comunque essere compiuto per mezzo di nuove tecniche di
colorazione o con nuovi metodi di coltura. La revisione del materiale
istopatologico dei casi di polmonite interstiziale diffusa negli anni
precedenti il 1970,
quando la pneumocistosi non era una patologia largamente riconosciuta, con uso
di colorazioni a base di sali d’argento, ha spesso rivelato, infatti, la
presenza di tipiche forme cistiche. Comunque, non ci sono state probabilmente
cause importanti di diagnosi mancata di infezione polmonare in pazienti
immunocompromessi da quando è stata identificata la Legionella. Anche la
legionellosi si manifesta sporadicamente in focolai epidemici nosocomiali, e la
sua associazione con la polmonite nei pazienti immunodepressi è molto
variabile.
Tabella 92-2. Eziologia degli infiltrati polmonari nei pazienti
immunocompromessi
|
Agenti
infettivi (Cause)
Cause non infettive Cause sconosciute |
Batterici Staphylococcus
aureus Streptococcus
pneumonite Batteri
gram-negativi Legionella
nocardia Chiamydia Virali Citomegalovirus Virus Herpes
simplex Adenovirus Virus
varicella-zoster Fungini Crypiococcus Asperglllus Mucormicosi Candida Trichosporin Petriellidium
boydii Histoplasma Coccidioidomicosi Micobatterici M. tuberculosis M. avium M. kansasii Parassiti Pneumocystis Strongyloides Toxoplasma Entamoeba
histolytica Ascaris Edema polmonare Lesioni polmonari
citotossiche farmaco-indotte Polmoniti/fibrosi
da radiazioni Leucostasi Reazione da
leucoagglutinine Diffusione di una
neoplasia primitiva Lisi di cellule
leucemiche Emorragia
polmonare Polmonite
Interstiziale aspecifica, o polmonite organizzante |
Una delle
massime cliniche più largamente accettate è che è pericoloso fare una diagnosi eziologica
di polmonite sulla base della cosiddetto modello di identificazione degli
infiltrati polmonari. Questa massima non è
certamente meno appropriata se si parla del paziente immunocompromesso con
polmonite. D’altra parte, a scopi didattici, i
principi discussi in questo paragrafo e riassunti nelle Tabelle 92-3 e 92-4,
sono utili come basi per un approccio iniziale del paziente. Questi principi
costituiscono comunque soltanto una base per aiutare il clinico nel formulare
una decisione diagnostica. La Tabella 92-3 cerca,
di riassumere gli aspetti radiografici degli infiltrati polmonari in pazienti
immunocompromessi e include sia i processi infettivi che quelli non infettivi.
Per il clinico uno dei quadri più allarmanti è quello costituito da infiltrato diffuso
accompagnato dal reperto di ipossia e di dispnea. Ai primi posti tra le
possibilità diagnostiche, per il medico che segue pazienti neoplasici o con
AIDS, deve essere considerata una infezione da P. carinii. Un’infezione da
citomegalovirus può essere altrettanto frequente ed è spesso una compagna di
viaggio nei pazienti infetti da Pneumocystis. Comunque, si devono prendere in
considerazione 4 possibilità
tra le cause non infettive: edema polmonare,
polmonite interstiziale aspecifica (PIA), polmonite da farmaci,
linfangiocarcinomatosi. Le cause meno frequenti di
polmonite diffusa sono elencate nella Tabella
92-3. A volte le lesioni cutanee forniscono la
chiave interpretativa per il quadro polmonare, come nel caso del virus
varicella-zoster. Emorragie parenchimali e metastasi leucemiche parenchimali
possono essere altre cause di infiltrati polmonari diffusi, ma la natura della
malattia di base per sé fornisce poche possibilità interpretative
sull’eziologia precisa del quadro radiologico. Bisogna osservare che il
Pneumocystis compare in tutte e tre le
colonne della Tabella
92-3. La presentazione di gran lunga più
frequente è quella di un infiltrato diffuso anche se esistono esempi ben
documentati di lesioni nodulari o cavitarie o di addensamento lobare da Pneumocystis.
Laspergillus presenta una frequenza quasi simile. Dopo una presentazione
iniziale come un processo lobare infettivo le lesioni da Aspergillus possono
scavarsi queste lesioni cavitarie possono avere infiltrati diffusi. È un
concetto erroneo comune che l’infezione polmonare da Legionella si manifesti
come polmonite diffusa. La legionellosi in stadio avanzato può presentarsi come
consolidamento multilobare, ma le lesioni iniziali sono quasi sempre segmentane
o lobari. Caratteristiche della nocardiosi sono le lesioni nodulari o
cavitarie, anche se sono stati ben descritti sia l’interessamento lobare che la
presenza di infiltrati diffusi nella malattia avanzata.
Se il riconoscimento
delle caratteristiche costituisce un utile esercizio diagnostico iniziale nella
valutazione degli infiltrati polmonari, un’altra valutazione importante in
questo approccio diagnostico è rappresentata dalla determinazione della
velocità con la quale si sviluppano questi infiltrati (Tabella 92-4). Non è necessario sottolineare che
i processi batterici acuti, come quelli dovuti a Legionella, Pseudomonas, Staphylococcus e Pneumococcus, possono causare infiltrati che
fioriscono nell’arco di una notte. Si potrebbe
includere il Pneumocystis carinii nello stesso gruppo, ma una verifica più
accurata del tempo medio intercorrente fino alla comparsa di sintomi
diagnostici suggerisce che probabilmente due settimane di presenza di
infiltrato polmonare con sintomi, sono più tipiche dell’infezione da
Pneumocystis. La comparsa improvvisa di
polmonite interstiziale è più frequente nel paziènte immunocompromesso
più grave, nel momento in cui si inizia a calare il dosaggio dei
corticosteroidi. Il clinico deve comunque pensare ad altra eziologia, non
infettiva, come una tromboembolia polmonare acuta e le reazioni da
leucoagglutinine che possono confondere il quadro diagnostico, nel caso di
processi che presentano una rapida progressione (vedi Tabella 92-4). L’Aspergillus a
causa della sua tendenza ad interessare i vasi polmonari, può avere una
progressione più veloce di quanto si pensasse in precedenza, anche se di solito
è presente una lesione iniziale che può rimanere abbastanza quiescente prima di avere un rapido sviluppo.
La polmonite tubercolare può essere rapidamente progressiva nell’arco di una
settimana; in situazioni di immunodepressione severa, è più frequente un
andamento subacuto anziché torpido.
Quadro radiologico
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Cause comuni
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Cause meno comuni
|
|
Diffuso Nodulare o cavitarie Segmenti/Lobare |
Pneumocystis Cytomegalovirus Edema polmonare PIA* Iatrogene Carcinomatosi Linfangitica Cryptococcus Nocardia Ascesso polmonare
batterico Neoplasia Aspergillus Batteri, inclusa
nocardia Cryptococcus Mucor PIA* Emboli polmonari |
Cryptococcus Aspergillus Candida |