MEDICINA INTERNA: VOLUME PRIMO

 Titolo originale: Internal Medicine 2° edizione 1998. Editoriale Grasso Bologna.

 Capitolo N° 75. Malattia polmonare interstiziale diffusa

A cura del DR: Ruy V. Lourenco, Christopher S. Garrard Curatore della edizione Italiana delle malattie del polmone: Prof. Antonio Strano Professore ordinario di medicina interna Università Tor Vergata di Roma

 

Le malattie polmonari interstiziali sono caratterizzate da alterazioni che coinvolgono inizialmente l'epitelio alveolare e le cellule endoteliali, l'interstizio di supporto e, in misura minore e variabile, altre strutture vascolari e vie aeree. Esse formano un eterogeneo gruppo di patologie, alcune delle quali conseguenti a cause facilmente identificabili, mentre in altre la causa sottostante resta oscura. Sebbene molto meno comuni delle malattie delle vie aeree come la BPCO, le malattie polmonari interstiziali costituiscono un importante gruppo di malattie associate a sintomi invalidanti ed ad un rapido deterioramento clinico. I termini polmonite ed alveolite sono usati di frequente per descrivere il processo flogistico che coinvolge le cellule alveolari in molte malattie interstiziali. In alcune di queste malattie un'anomala disposizione del collagene segue il processo flogistico acuto, in maniera tale che il termine fibrosi polmonare è usato quasi in maniera intercambiabile con quello di malattia polmonare interstiziale.

Classificazione eziologia. È conveniente e clinicamente corretto dividere la fibrosi polmonare diffusa in due grandi categorie: quella ad eziologia nota, che rappresenta circa un terzo dei casi, e quella ad eziologia ignota. Man mano che le procedure diagnostiche diventano più sensibili e specifiche, l'ultimo gruppo dovrebbe diventare meno comune. Nel gruppo da cause conosciute, si possono ancora distinguere tre grandi sottogruppi di fibrosi polmonare interstiziale:

1. quello determinato da granulomi estesi

2. quello determinato da essudati polmonari cronici

3. quello dovuto a polveri fibrogene inorganiche.

Diverse entità patologiche contribuiscono ad ogni sottogruppo e sono elencate nella tabella 75.1. Dopo l'esclusione delle forme da causa conosciuta, rimane un vasto gruppo di malattie polmonari interstiziali fibrotiche (tab. 75.2). In questo gruppo vi sono malattie con caratteristici aspetti istopatologici, che sono diventate note sotto gli pseudonimi di: fibrosi polmonare idiopatica (FPI), fibrosi interstiziale diffusa da causa ignota, e alveolite criptogenetica fibrotica (ACF). La sindrome di Hamman-Rich, è un entità morbosa rarissima, e caratterizzata da omogeneità temporale della patologia, con una forma fibrotica, rapidamente progressiva di FPI. In questo capitolo si userà il primo di questi sinonimi, fibrosi polmonare idiomatica (FPI) Dapprima saranno considerati alcuni aspetti della fibrosi polmonare diffusa comuni a tutte le malattie fibrotiche, senza tener conto della causa, e poi le singole malattie saranno discusse di volta in volta in base a patogenesi, storia clinica, fisiopatologia, diagnosi, e terapia.

 

Tabella 75.1 Malattie polmonari Interstiziali a causa conosciuta

Granuloma polmonare esteso          

Sarcoidosi (•)

Berilliosi

Alveolite allergica estrinseca

Essudati polmonari cronici

Edema polmonare cardiogeno cronico

Inalazione di gas, fumi e vapori

Reazioni ai farmaci

Radiazioni

Uremia

Polmoniti virali, batteriche, fungine, parassitarie

Inalazione di polvere inorganica fibrogenica

Amianto

Silice

Talco

C) La sarcoidosi è qui inclusa come causa di grandi granulomi,

sebbene il suo agente eziologico primitivo non sia stato identificato

 

Tabella 75.2 Malattie polmonari Interstiziali a causa sconosciuta

Fibrosi polmonare idiopatica (alveolite fibrosante criptogenetica)

e varianti istologiche (PIC, PID, PIG, PIL)

Malattie del collagene e autoimmuni

Vasculiti sistemiche

Granuloma eosinofìlo

Malattia polmonare eosinofila

Linfangioleiomatosi Disturbi ereditari

 

 

PIC: Polmonite interstiziale comune,

PID: polmonite interstiziale desquamativa,

PIG: polmonite interstiziale a cellule gicanti,

PIL: polmonite interstiziale linfoide. Iinfoide

 

 

 

Segni radiografici

La distribuzione radiografica della malattia interstiziale nel polmone è spesso caratteristica della patologia di base La fibrosi polmonare nel lobo superiore si osserva nella silicosi e nella spondilite anchilosante. Le reazioni granulomatose osservate nella sarcoidosi, sono di solito distribuite uniformemente in tutto il polmone, ma, quando si stabilisce una fibrosi cronica, a nota spesso una predilezione per i lobi superiori Una fibrosi, preferibilmente nel lobo inferiore si osserva nell’asbestosi, nella FPI, nella fibrosi associata a sclerodermia, nell’artrite reumatoide e nel lupus eritematoso sistemico e nelle reazioni a farmaci tossici. Questi ultimi esempi in accordo con il fatto che la perfusione sanguigna è maggiore nelle regioni inferiori del polmone, sono prove di un fattore eziologico di origine ematica, sia esso un immunocomplesso circolante od un farmaco tossico. La fibrosi da asbestosi e la FPI si riconoscono perché risparmiano le regioni polmonari centrali, sicché si realizza un coinvolgimento periferico e subpleurico molto più vasto. Radiograficamente, la malattia polmonare interstiziale può assumere diverse forme, manifestandosi variamente come opacità reticolari, nodulari o reticolonodulari, dense masse fibrotiche o cicatrici lineari. Un quadro reticolare compare come fini ombre lineari distribuite irregolarmente spesso formanti anelli sottili che racchiudono spazi aerei. Un quadro nodulare consiste di opacità multiple, di solito rotonde di varie dimensioni, da meno di 1 mm a più di 10 mm Un quadro reticolo-nodulare comprende entrambe le componenti. Alcune malattie interstiziali producono un aspetto a superficie vetrosa in cui i campi polmonari sono di radiodensità aumentata con fini granulosità. Tardivamente, in certe malattie polmonari interstiziali, i campi polmonari assumono un aspetto ad alveare, in cui sono osservabili molte ombre ad anello tra 5 e 8 cm di diametro, con pareti sottili da 0,5 ad 1 mm. Alcuni autori descrivono le modificazioni radiografiche in termini di quadri interstiziali ed aerei. Questa descrizione presume una correlazione ideale tra l'aspetto radiografico e le variazioni istologiche. La descrizione delle ombre reticolari o nodulari, comunque, non è basata su questo assunto. La fibrosi del lobo superiore, con perdita di volume polmonare può innalzare la piccola scissura orizzontale e se si verifica una contrattura unilaterale, causa la deviazione della trachea. La fibrosi del lobo inferiore può essere accompagnata da una progressiva elevazione del diaframma e da una perdita di volume polmonare. In qualsiasi regione del polmone si possono sviluppare bolle enfisematose, che sono comunemente segno di silicosi o di sarcoidosi avanzata. La maggior parte dei pazienti presenta brevità del respiro durante gli esercizi fisici che, con la progressione della malattia, si palesa perfino a riposo. Il grado di dispnea può essere estremo e non proporzionato alla gravità delle modificazioni radiologiche. L'opposto può essere osservato nella sarcoidosi, in cui, nonostante gli impressionanti cambiamenti radiografici dei polmoni, la dispnea può essere minima. Una tosse secca e non produttiva è un sintomo frequentemente associato e spesso d'esordio. Sintomi sistemici aspecifici, come affaticamento e la perdita di peso, possono essere osservati in circa la metà di casi di malattie polmonari interstiziali. La febbre può essere presente, specialmente nei casi acuti e rapidamente progressivi di FPI, proteinosi polmonare alveolare e nelle malattie del collagene. I sintomi respiratori dovuti a una compromissione interstiziale dei polmoni possono essere caratteri d'esordio di malattie del collagene come artrite reumatoide o la sclerodermia. In queste malattie   comunque, i sintomi correlati ad altri sistemi, come artrite, rash cutanei o anemia, sono di solito dominanti e precedono i sintomi respiratori.Una globale ed attenta anamnesi sociale, lavorativa e farmacologica è essenziale, se si deve riconoscere una malattia polmonare interstiziale assodata all'esposizione a polveri organiche o non e a certi farmaci. L'esame obbiettivo rivela spesso una respirazione rapida e poco profonda, con il reclutamento di muscoli accessori negli stadi più tardivi della fibrosi polmonare. L'ippocratismo digitale, che in alcuni casi può precedere lo sviluppo dei sintomi respiratori, suggerisce fortemente FPI, asbestosi o la coesistenza di malattie quali il carcinoma broncogeno o le bronchiectasie. L'ascoltazione del torace nei pazienti con FPI rivela tipicamente fini crepitazioni predominanti alle basi. In alcune malattie polmonari interstiziali, i reperti auscultatori polmonari possono essere poco importanti od apparire solo tardivamente sotto forma di sibili o ronchi indicanti un interessamento delle vie aeree. Lo sviluppo di un cuore polmonare di solito è una manifestazione di malattia polmonare in fase terminale ma può essere presente in fasi più precoci della sclerodermia o nelle malattie del collagene, in cui l'interessamento dei vasi polmonari è un importante aspetto del processo patologico.

 

Patogenesi

Senza una particolare specificità per l'agente patogeno, la   risposta del polmone al danno segue un disegno ben riconoscibile Si possono presentare diversi stadi nello sviluppo della fibrosi polmonare a cominciare da una alveolite acuta caratterizzata da un aumento del numero dei macrofagi alveolari e dei linfociti nell'interstizio polmonare (fig 75.1) In base alla cronicità dell'infiammazione interessante il polmone o all'efficienza dei meccanismi di difesa del polmone, l'alveolite acuta può progredire in una forma cronica di alveolite caratterizzata da un danno al pneumocita di I tipo con proliferazione di pneumociti di II tipo. La continuità degli strati della membrana basale tra il pneumocita e la cellula capillare endoteliale, sembra essere essenziale per il mantenimento della normale architettura alveolare durante un successivo processo di guarigione. Quando il processo infiammatorio continua, si verifica fibrosi polmonare con quantità, tipi e distribuzione di fibre collagene anormali, fibre che sono prodotte dai fibroblasti attivati. Lo stadio terminale del polmone è caratterizzato dalla completa perdita della normale struttura alveolare. In tutto il polmone malato appaiono degli spazi cistici non funzionanti. Questo stadio, è il punto di arrivo comune a molti processi infiammatori interstiziali.

 

Figura 75.1 Decorso e sviluppo della fibrosi polmonare.

 

 

 

 

 

 

 

 

 


INSUFFICIENZA

RESPIRATORIA
 

IPPOSSIMIA E CUORE

POLMONARE
 
                                                                                               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fisiopatologia della fibrosi polmonare

E tipico un restringimento di tutti i volumi polmonari con la   riduzione della capacità vitale (CV), della capacità funzionale residua (CFR) e della capacità polmonare totale (CPT), sebbene il volume residuo (VR) possa essere meglio conservato. Ripetute misurazioni dei volumi polmonari e della diffusione di CO (DLCO) possono essere usate per controllare la progressione della malattia. Sono stati proposti per l’identificazione dei disturbi iniziali test più sensibili, come, per esempio, la differenza dell'ossigeno alveolo-arterioso [P(A-a)02:] durante l'esercizio, ma, probabilmente, essi offrono scarsi vantaggi rispetto alle semplici misurazioni spirometriche dei volumi in una malattia già stabilita. E chiaro che si può osservare ostruzione delle vie respiratorie nella fibrosi polmonare interstiziale. Per esempio, nella sarcoidosi in fase avanzata, nel 25% dei pazienti si può avere un rapporto tra volume espiratorio forzato a 1 sec e capacità vitale forzata (FEV 1,o/CVF%) ridotto. I test della funzione delle piccole vie aeree (tasso di flusso espiratorio a bassi volumi polmonari e la pendenza del plateau della concentrazione dell'azoto espirato durante la III fase del washout dell'azoto di un singolo respiro), possono essere anomali negli stadi iniziali di molte malattie polmonari fibrotiche, compresa l'asbestosi, la pneumoconiosi del minatore e la polmonite da ipersensiblità. Di solito, col progredire della riduzione dei volumi polmonari segue un danneggiamento della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO). Inizialmente si pensava che questo fosse solo un fenomeno di blocco alveolo-capillare; comunque, i disturbi della distribuzione ventilatoria dovuti a coinvolgimento delle vie aeree probabilmente costituiscono il difetto più osservato. Analogamente, l'ipossiemia arteriosa è il risultato di un cattivo rapporto ventilazione/perfusione con una componente minore di blocco alveolo-capillare. Un aumento dell'elasticità ed una diminuzione della compliance dei polmoni sono segni tipici della fibrosi polmonare. Una parte dell'aumento dell'elasticità, tuttavia, è attribuibile ad una diminuzione del numero degli alveoli ed alla conseguente perdita di volume polmonare. I gas arteriosi di solito mostrano riduzioni della PaO2, con associate riduzioni della PaCO2; un PH normale o una lieve alcalosi respiratoria e un aumento della P(A-a)02. Sebbene un'ipossiemia severa possa essere osservata negli stadi più tardivi di malattia polmonare interstiziale, può essere anche presente nelle fasi iniziali di alcune di esse, come la proteinosi alveolare polmonare, la sindrome di Goodpasture e l'esposizione acuta a fumi tossici. I pazienti con fibrosi polmonare hanno molti atti ventilatori al minuto, a riposo e durante esercizio, che danno luogo ad un anormale abbassamento della PaCO2; arteriosa. Questa iperventilazione si verifica malgrado un aumento del lavoro meccanico necessario per la minore elasticità del polmone fibrotico. E stato suggerito che il più alto livello di ventilazione sia dovuto ad un aumento degli impulsi afferenti che partono dal polmone o dai muscoli respiratori. I recettori di stiramento od i recettori J possono invilupparsi nel tessuto fibroso oppure un inappropriato rapporto lunghezza/tensione con le giunture dei muscoli può svilupparsi a causa della ridotta compilarne polmonare. L'aumento dell'attività afferente trasmessa al cervello stimola i centri respiratori e aumenta l'attività del sistema nervoso efferente. Questo aumento causa un'iperventilazione che può contribuire alla sensazione di dispnea che è avvertita da questi pazienti.

 

Aspetti immunologici

L'associazione fra fibrosi polmonare, disturbi autoimmuni e malattie collagene-vascolari ha suggerito che anticorpi circolanti non specifici di un organo possano essere coinvolti come agente causale. Il fattore reumatoide può essere presente in percentuali significative in malattie quali la pneumoconiosi del minatore (dal 30 al 40% dei casi. Con fibrosi massiva progressiva) e la fibrosi polmonare idiopatica (15% dei casi) e ha posto degli interrogativi riguardo all'esatto rapporto esistente fra meccanismi immunologici e fibrosi polmonare. Autoanticorpi, in particolare il fattore antinucleare, sono stati dimostrati in percentuali aumentate in associazione a fibrosi polmonare idiopatica (40% dei casi), asbestosi (25% dei casi), pneumoconiosi del minatore con fibrosi massiva (74% dei casi) e silicosi (40% dei casi). Sebbene le percentuali del fattore antinucleare siano circa un decimo di quelle trovate nelle malattie del collagene, esse sono significativamente più alte di quelle trovate in popolazioni normali. Queste scoperte ed altri dati sperimentali suggeriscono che gli anticorpi non organo-specifici possano sia avere un ruolo causale nelle malattie riconosciute come autoimmuni che accelerare la progressione della fibrosi nelle altre malattie interstiziali.

 

Malattie polmonari interstiziali a causa nota

 

Grandi granulomi. Sarcoidosi: la sarcoidosi è caratterizzata dalla presenza di granulomi a cellule epiteliali non caseosi in molti sistemi d'organo, dei quali uno dei più frequentemente interessati è il polmone. Ulteriori dettagli sugli aspetti polmonari ed extrapolmonari della sarcoidosi si trovano nel capitolo 77.

Berilliosi. L'inalazione di berillio come metallo o come sale può causare una polmonite chimica acuta (berilliosi acuta) o una reazione granulomatosa cronica di tipo sarcoide (berilliosi cronica).La maggior parte dei casi registrati comparve tra il 1943 ed n 1955 quando il berillio veniva usato estesamente nella manifattura di luci fluorescenti. Oggi la maggior parte dei casi è collegata all'uso di berillio in aviazione e nelle industrie ad energia nucleare. I dati disponibili indicano che una reazione d'ipersensibilità è responsabile del processo infiammatorio attivo. La berilliosi acuta è caratterizzata da un grave edema polmonare. Gli alveoli sono pieni di coagulo fibrinoso e di un essudato ricco di polimorfonucleati. Le pareti alveolari sono piene di cerule plasmatiche, linfociti e depositi di proteine.Il processo di guarigione, annunziato dalla proliferazione dei macrofagi alveolari, di solito progredisce con gradi diversi di fibrosi   interstiziale. La berilliosi cronica è caratterizzata dallo sviluppo di grandi granulomi polmonari che sono indistinguibili da quelli della sarcoidosi. Oltre ad una terapia di supporto con O2, dovrebbero essere somministrati cortisonici non appena è diagnosticata una berilliosi, sebbene una piccola proporzione di casi possa non rispondere, sviluppando una fibrosi progressiva. La terapia può dover essere continuata a lungo, come per la sarcoidosi. Le misure di prevenzione rimangono gli aspetti più importanti nel controllo di questa malattia. 

Alveolite allergica estrinseca: in alcuni individui, l'inalazione di polveri organiche provenienti dall'ambiente familiare o di lavoro da luogo a reazioni di ipersensibilità negli alveoli. In contrasto con la risposta allergica delle vie aeree asmatica mediata da una reazione immune immediata di tipo I o da anticorpi non precipitanti, l'alveolite è mediata da una reazione di anticorpi precipitanti (tipo III). Le due reazioni, tuttavia, coesistono nello stesso individuo. Come la sarcoidosi e la berilliosi, questo gruppo di alveoliti allergiche, provoca reazioni granulomatose nel polmone.Una trattazione completa di questo argomento è contenuta nel capitolo 78.

Essudati polmonari cronici: Edema polmonare cronico. L’accumulo di liquido nell’interstizio polmonare, negli spazi perivascolari, nei linfatici ed infine negli spazi alveolari può svilupparsi dopo aumenti della pressione capillare intracapillare (edema polmonare cardiogenico) o dopo un cambiamento della permeabilità capillare polmonare (edema polmonare non cardiogenico). L'edema polmonare cardiogenico è una ben nota complicanza dell'insufficienza ventricolare, sinistra o della malattia della valvola mitrale. L'edema polmonare non cardiogenico può essere visto come il risultato di una vasta gamma di danni tossici al polmone, compresi gas e vapori inalati, farmaci, tossine batteriche e radiazioni. L'esposizione cronica a questi agenti può alla fine condurre alla fibrosi polmonare. L'edema polmonare è discusso nel capitolo 70.

Gas, fumi e vapori inalati: Esempio di agenti inalati noti per produrre malattie polmonari interstiziali sono elencati nella tabella 75.3.

Ossigeno: l’effetto tossico di alti livelli di ossigeno sui polmoni di neonati e adulti è ben riconosciuto. La maggiore conoscenza della tossicità da O2, ha portato a una maggiore attenzione circa il controllo della soniministrazione di O2, Sebbene la maggior parte delle osservazioni di tossicità sia stata correlata all'uso di O2, al 100%, è probabile che perfino livelli moderati di O2, (50-(6O%) siano tossici. L'esperienza clinica indica che l’-02, a concentrazioni del 40% o meno è raramente tossico. Danni" ai pneumociti di I tipo e proliferazione di pnumociti di II tipo sono le manifestazioni iniziali di tossicità Lo sviluppo di un'emorragia intralveolare, la formazione di' una membrana ialina e la proliferazione fibroblastica negli spazi aerei alveolari e interstizio portano a fibrosi polmonare. La proliferazione dei capillari alveolari può essere considerata un equivalente della proliferazione dei capillari retinici osservata nella fibroplasia retrolenticolare del neonato I caratteri patologici della tossicità da O2, sono molto simili a quelli osservati nella polmonite da raggi, particolarmente per quanto riguarda effètti sulle cellule endoteliali. Non è chiaro il meccanismo che determina la tossicità dell'ossigeno, ma si è visto che l'ipossiemia interferisce con la produzione di fosfato ad alta energia (ADP, ATP) È stato suggerito che una riduzione dei processi metabolici dei pneumociti di tipo II, ad esempio, possa compromettere la produzione del surfactante e le funzioni riparative di queste cellule. La fagocitosi da parte di macrofagi alveolari può essere pure compromessa. L'interesse si è localizzato sul ruolo dei radicali liberi superossido, che sono generati in presenza di iperosia e sono in grado di distruggere l'integrità delle membrane cellulari. Studi su animali hanno dimostrato una tolleranza da adattamento all'iperossia in risposta ad incrementi graduali della concentrazione di O2, inalato. Tale adattamento è probabilmente dovuto a un'aumentata disponibilità di superossido dismutasi, che riduce la tossicità dei radicali superossido. Interazioni sinergiche sono state osservate tra la tossicità da O2; ed altri agenti lesivi come l'erbicida paraquat, radiazioni e bleomicina. Una maggiore attenzione ai rischi potenziali di tossicità dell’O2, ha portato a un approccio più critico alla prescrizione dell’ossigenoterapia. Sia nella sindrome da membrane ialine dei prematuri che nell'ARDS, l'utilizzazione di un tubo endotracheale e l'applicazione di una pressione positiva continua nelle vie aeree ha permesso, correggendo lo squilibrio V/Q, di impiegare concentrazioni di.O2, inspirato molto inferiore. I cortisonici sono stati prescritti nei casi di sospetta tossicità da O2, sebbene i benefici di un tale trattamento non siano comprovati.Gas come il cloro e l'anidride solforosa sono estremamente irritanti e causano un edema polmonare acuto, se presenti nell’atmosfera a concentrazioni abbastanza alte. Raramente   l'esposizione a lungo termine a cloro od anidride solforosa può causare una fibrosi cronica. Una prolungata esposizione   a bassi livelli di CI ed SO2, può anche indurre una disfunzione   polmonare che può essere evidenziata con i test di funzionalità polmonare.

 

Altri vapori: Vapori di diisocianuro di toluene prodotti durante la manifattura di poliuretani possono indurre una   bronchite ed un asma acuti. Con esposizioni croniche a bassi livelli si possono sviluppare una polmonite interstiziale e perfino una fibrosi polmonare. Aerosol di sonato di rame usati m viticoltura per sopprimere le infezioni (fungine, provocano una reazione granulomatosa interstiziale probabilmente su base immunologica.

 

 

Tabella 75.3 esempi di agenti inalati che causano malattie polmonari interstiziali

Stato fisico

Gas:

 

 

Fumi:

Metallici:

 

Vapore:

 

 

Aspirazione:

Aereosol

 

Agente

Ossigeno.

Cloruri.

Biossido di zolfo.

Ossidi di zinco.

Manganese, carminio.

Ferro e nichel.

Mercurio.

Resine termoindurenti.

Diisocianato di toluetene.

Lipidi, Acidi gastrici.

Piretro

Fonte

Somministrazione

Terapeutica.

Incidenti industriali.

Sulfurei.

Saldatura, fusione e

Galvanizazione.

Esposizione accidentale.

Industria della gomma.

Poliuretano e gomma sintetica.

Cultura e gocce nasali.

Insetticidi

 

Grassi. Oli di origine minerale, vegetale o animale possono essere inalati, inducendo una malattia polmonare interstiziale spesso detta polmonite lipoide esogena (V.cap. 73).

Aspirazione dei succhi gastrici (sindrome di mendelson) L’aspirazione nei polmoni di acidi gastrici provoca un edema polmonare acuto con conseguenti ipossiemia acuta e ARDS (V. cap. 73)

Fumi metallici. L'inalazione di vapori di mercurio provoca disturbi acuti sistemici, come dolore addominale, diarrea e sintomi a carico del SNC. La tossicità respiratoria si estrinseca in severe tracheiti, bronchiti e polmoniti.gli ossidi di  manganese generati durante la manifattura delle batterie a secco producono pure un'irritazione del tratto respiratorio superiore e polmonite che, con l'esposizione cronica può portare a una fibrosi polmonare.

 

Reazioni Indotte da farmaci. Reazioni avverse da farmaci che provocano una significativa morbidità e mortalità sono presenti in circa il 10% dei pazienti ospedalizzati sotto terapia.Una parte di queste reazioni avverse interessa i polmoni colpendo sia le vie aeree che il parenchima. Numerosi farmaci, in particolare antibiotici come penicillina, tetraciclina eritromicina e cefaloridina, sono assodati ad una risposta asmatica e non saranno ulteriormente considerati in questo contesto. L’interessamento del parenchima polmonare può assumere forme diverse, incluse alveoliti acute o croniche polmoniti eosinofile e da ipersensibilità e reazioni granulomatose. Le malattie interstiziali indotte da farmaci si presentano molto spesso in maniera insidiosa, con il paziente che si lamenta di tosse e dispnea. Questi sintomi si possono sviluppare rapidamente, se vi è una reazione infiammatoria acuta nel polmone. La radiografia del torace di solito rivela infiltrati interstiziali ed i test fisiologici di funzionalità polmonare dimostrano alcuni gradi di restrizione polmonari e difetti associati nello scambio e nella diffusione dei gas.Queste     modificazioni non sono specifiche ed ulteriori indagini, possibilmente culminanti con una biopsia polmonare possono essere richieste per la formulazione della diagnosi. Perfino quando si sospetta una pneumopatia indotta da farmaci, è spesso difficile stabilire una relazione causale, perché la malattia sottostante per la quale il farmaco è stato prescritto può causare essa stessa una malattia interstiziale, come nel caso degli agenti citotossici usati nel trattamento dei disordini linforeticolari. Non si dovrebbe comunque risottoporre il paziente al trattamento con il particolare farmaco sospettato per confermare la diagnosi di pneumopatia indotta da farmaci. Un elenco di farmaci che causano malattie polmonari interstiziali è riportato nella tabella 75.4. Numerose categorie di farmaci sono frequentemente implicate nella genesi di malattie polmonari interstiziali e i più importanti saranno esaminati individualmente.

 

Agenti citotossici ed immunosoppressori. Il gruppo dei farmaci citotossici immunosoppressori è fra quelli più frequentemente implicati nelle malattie polmonari indotte da farmaci.

Bleomicina. La bleomicina può indurre una fibrosi polmonare nel 5-10% dei pazienti che la ricevono, sebbene alcune statistiche abbiano riportato un'incidenza quasi fino al 50%. L’incidenza delle malattie interstiziali è dose dipendente ed è rara con una dose totale inferiore ai 50 mg. La via di somministrazione sembra avere poca o nessuna importanza sulla comparsa della pneumopatia, sebbene vi possa essere qualche indicazione che l’infusione continua di bleomicina sia meno tossica dei boli endovenosi. La tossicità può essere aumentata da precedenti trattamenti con bleomicina, da un’insufficienza renale indotta dalla stessa (che viene eliminata per via renale) e dalla combinazione con altri agenti citotossici, da una radioterapia applicata ai campi polmonari e da una concomitante somministrazione di O2. I caratteri istologici della fibrosi indotta da bleomicina e da busulfano sono virtualmente indistinguibili. Emorragie ed essudati fibrinosi con occasionale ialinizzazione sono osservati entro lo spazio aereo alveolare. Gli pneumociti di tipo I contengono bizzarri nuclei ipercromatinici e l’interstizio è infiltrato da linfociti, plasmacellule, eosinofili e fibroplasti; si possono riconoscere aree di fibrosi dense ed organizzate.

 

Tabella 75.4 Farmaci che possono essere causa di malattie polmonari interstiziali

 

Agenti citotossici e                            immunosoppressori.

Bleomicina

Busulfano

Ciclofosfamide

Metotressato

Clorambucile

Azatioprina

Mitomicina

Nitrosurea

Mostarda di Fenilalanina

procarbazina

 

 

Antimicrobici

Eritromicina

Etionamide

Griseofulvina

Isoniazide